Vor Urzeiten stürzten riesige Felsmassen vom Glärnisch ins Tal und bildeten einen Kegel, auf dem – «mitten in der Öde» – Mitlödi entstand.

Um 1300 war das Dorf in die drei Weiler Ober-Mitlödi, Nieder-Mitlödi und Horgenberg aufgeteilt. Bis zu Beginn des 20. Jahrhunderts bestimmten die Bedrohungen durch die Guppen- und die Hanslirunse die Entwicklung des Dorfes. Noch 1625 floss die Hanslirunse entlang der Geissgasse durch das Dorf. Die Verbauung der Guppenrunse wurde nach vielen Verwüstungen erst 1904 vollendet. Beide Runsen mussten bis heute immer wieder verstärkt werden.

Seit dem Spätmittelalter waren die Allmeinden die Pfeiler der Tagwengemeinschaft. Als älteste gelten der Tagwen-Tschachen und der Fadenwald. Zwischen 1603 und 1785 wurden sieben weitere Allmeinden zugekauft. Bis 1769 besassen Mitlödi, Sool und Schwändi gemeinsame Waldungen, Geissweid- und Wildheurechte. Heute beschränkt sich die Tagwengemeinschaft auf den Wahltagwen und die gemeinsame Vormundschaftsbehörde.

In der Mitte des 15. Jahrhunderts stellte Mitlödi in der Person von Konrad Rietler den Landamman. Im Jahre 1527 war Mitlödi gar Tagungsort der Landsgemeinde.

Wichtig für die Gemeinde war der Bau einer dorfeigenen Kirche im Jahre 1725. Gleichzeitig räumten 230 Tagwensbürger den 40 minderberechtigten Hintersassen das Recht ein, künftig in Armen-, Kirchen- und Schulsachen mitzuentscheiden. Nach einem Brand setzte Hans Ulrich Grubenmann 1752 dem Kirchturm den schlanken Helm auf. Sieben Jahre später baute ein kunsterfahrener Mann für Schiffmeister Fridli Wild das mit eigenartigen Szenen reich bemalte Schiffmeisterhaus. Zum eigentlichen Wahrzeichen des Dorfes wurde jedoch der 1773 aufgerichtete und 1939 zum Dorfwappen erwählte Kirchen- oder Schäflibrunnen.

Schlimm war das Elendsjahr 1799. Die in den Mitlöder Huben gegeneinander fechtenden Franzosen und Kaiserlichen beuteten die Einheimischen auf das schändlichste aus. Es folgten schreckliche Jahre der Armut. Mit neuen Mitteln gelang es den Einwohnern allmählich ihr Los zu verbessern. Davon zeugen einige um 1830 von Handelsleuten gebaute schöne Empirehäuser. Auch das 1841 südlich der Kirche erstellte Schulhaus dokumentiert den zunehmenden Wohlstand der Gemeinde. In dieser Zeit verlor das Dorf sein bäuerliches Aussehen. Jahrzehnte später prägten das Fabrikantenschlösschen auf der Waldegg und die weisse Villa im «Korea» mit ihren grossen Parkanlagen das Dorfbild. Schon 1734 bewunderten Zürcher in Mitlödi einen vollautomatischen Webstuhl.

Die eigentliche Industriealisierung setzte jedoch erst ein, als 1856/57 die Druckerei Trümpy ihre Arbeit aufnahm und nach 12 Jahren bereits 680 Arbeitskräften Verdienst bot. Um 1893 wandelte sich das Unternehmen zur heutigen Seidendruckerei. In den letzten Jahrzehnten kamen neue Industriebetriebe dazu; die Protochemie AG (Grünenthal Pharma AG/Proto Chemicals AG), Herstellerin pharmazeutischer Produkte, die J. Blumer AG, spezialisiert auf Werkzeug- und Maschinenbau und Kunststoffprodukte, und die Adolf Grüninger AG, Produzentin von Margarine. Auch viele Gewerbebetriebe siedelten sich in Mitlödi an, so die Bauunternehmung Trümpi AG (vormals Masanti AG).

Das vielfältige Angebot an Arbeitsplätzen und die moderne Infrastruktur, besonders aber die sonnige Lage, der weite Blick auf den Bergkranz, die vielen Wanderwege auf beiden Seiten der Linth und auch die Nähe zum Hauptort, haben vor allem junge Familien dazu bewogen, in Mitlödi sesshaft zu werden. Die neu entstandenen Quartiere im Neugaden, in der Fuhr, im Hoschet, in der Ennetrufi, im Herrweg und neu in der alten Wiese zeugen von dieser Entwicklung.